Откуда берется аллергия?

Здоровье

У всех аллергиков своя история о том, при каких обстоятельствах выяснилось, что их иммунная система слетает с катушек при попадании в организм как будто бы совершенно произвольной молекулы. Таких историй сотни миллионов. Только в США от аллергии на пыльцу страдают около 18 млн человек, а миллионы американских детей подвержены различным видам пищевой аллергии. Заболеваемость растет и во многих других странах. Далеко не полный список аллергенов включает в себя латекс, золото, пыльцу (тяжелее всего аллергия на пыльцу амброзии, плевела и амаранта), пенициллин, яд насекомых, арахис, папайю, укусы медуз, духи, яйца, экскременты домашних клещей, орех пекан, лосось, говядину и никель.

Аллергическая реакция на все эти вещества проявляется по-разному: аллергия может как вызывать небольшой дискомфорт, так и приводить к летальному исходу. Появляется сыпь, отекают губы. Пыльца вызывает заложенность носа и раздражение глаз, при пищевой аллергии наблюдаются рвота и диарея. У того небольшого процента аллергиков, которым повезло меньше всего, аллергия может спровоцировать анафилактический шок — смертельно опасную реакцию всего организма на аллерген.

От аллергии страдает множество людей, но вылечить ее не так просто. Для экстренной помощи активно применяется EpiPen. Однако на данный момент нет эффективного метода долгосрочного лечения от аллергии на плесень и сезонное цветение растений. Антигистаминные препараты и другие методы помогают снять симптомы, но вызывают сонливость.

Эффективные средства удастся разработать, как только ученые разберутся в механизме появления аллергических реакций. Проблема в том, что устроен он чрезвычайно запутанно: возбуждается масса разнообразных клеток, высвобождается уйма химических веществ, передается множество сигналов. Ученые понимают этот процесс лишь частично. Вся эта биохимия хранит самую главную тайну: откуда у людей вообще взялась аллергия?

«Вот такие задачки мне по душе, — сказал мне недавно Руслан Меджитов, — сложные, фундаментальные и совершенно не изученные».

Мы с Меджитовым бродили по его лаборатории на последнем этаже Центра медицинских исследований и образования имени Джона Анляна при Йельской школе медицины. Здесь среди высоченных резервуаров с кислородом и инкубаторов для культивирования иммунных клеток ютится его исследовательская команда, куда входят доктора наук и аспиранты. «У нас здесь рабочий беспорядок», — шутит он, пожимая плечами. У ученого лицо боксера — массивное, круглое, с широким плоским носом, но речь у него спокойная и лаконичная.

Беспорядок в лаборатории явно способствует продуктивной работе. За последние 20 лет Меджитов сделал несколько фундаментальных открытий в области иммунологии, за которые был удостоен нескольких серьезных наград. В прошлом году он получил 4 млн евро, став первым лауреатом премии фонда Else Kröner Fresenius. Нобелевскую премию Меджитов пока не получил, однако многие его коллеги считают, что он ее заслуживает: в 2011 году 26 ведущих иммунологов написали письмо в журнал Nature, в котором осуждали Нобелевский комитет за то, что тот проигнорировал исследования Меджитова.

Сейчас ученый изучает вопрос, ответ на который может вновь потрясти иммунологию: откуда берется аллергия? У научного сообщества уверенности в этом нет. Наиболее распространенная гипотеза состоит в том, что аллергия — это нарушение в механизме защиты от паразитических червей. В современном мире инфекции такого рода редки, поэтому иммунная система слишком сильно реагирует на безвредные вещества — именно так возникают неприятные симптомы.

Меджитов с этой гипотезой не согласен. Он считает, что аллергия — не просто биологическая ошибка, это важнейший механизм защиты от вредных химических веществ, который служит нам уже десятки миллионов лет. Меджитов признает, что его мнение противоречит сложившимся представлениям. И все же ученый уверен, что со временем оно станет общепринятым: «На первых порах сообщество будет пребывать на этапе неприятия новой теории, но однажды большинство ученых скажут: „А ведь и правда! Так оно и есть“».

Врачи с древности знали о существовании аллергии. Три тысячи лет назад китайские врачи описали «растительную лихорадку», основным симптомом которой был возникающий каждую осень насморк. Есть свидетельства того, что в 2641 году до нашей эры египетский фараон Менес умер от укуса осы. Два с половиной тысячелетия спустя римский философ Лукреций писал: «Что для одного еда, для другого яд».

И только чуть больше ста лет назад ученые поняли, что все эти разнообразные симптомы — головы одной гидры. К тому времени исследователи уже обнаружили, что многие болезни вызваны бактериями и другими патогенами, а для борьбы с ними у нас есть иммунная система — армия клеток, которая обрушивает на них смертоносные химические вещества и вырабатывает антитела, специфические для каждого патогена. Чуть позже ученые обнаружили, что иммунная система может и нанести организму вред. В начале 1900-х годов французские ученые Шарль Рише и Поль Портье изучали, как на организм влияют токсины. Они вводили собакам небольшую дозу яда морских актиний, а через неделю дозу уменьшали. Через несколько минут после повторной инъекции собаки впадали в шоковое состояние и умирали. По всей видимости, иммунная система не защищала их от яда, а наоборот, делала их более восприимчивыми к нему.

Другие исследователи отметили, что некоторые медицинские препараты вызывают сыпь и другие симптомы. При этом чувствительность к ним растет при увеличении дозы — в противоположность тому, как антитела обеспечивают защиту от инфекционных заболеваний. Австрийский врач Клеменс фон Пирке был удивлен тем, что попадающие в организм вещества способны вызывать у него определенную реакцию. Для обозначения этого процесса он придумал термин «аллергия», образованный от греческих слов allos (другой, чужой) и ergon (воздействие).

В последующие десятилетия ученые обнаружили, что на молекулярном уровне реакция на различные аллергены проходит удивительно похожие стадии. Аллерген попадает на кожу или слизистую оболочку глаз, дыхательных путей или пищеварительного тракта, где очень много иммунных клеток, которые выполняют роль пограничной службы. При соприкосновении с аллергеном такая клетка сначала поглощает и расщепляет молекулы агрессора, а затем выставляет их фрагменты на своей мембране. Далее клетка мигрирует в лимфатическую ткань и демонстрирует эти фрагменты другим компонентам иммунной системы, а они вырабатывают к аллергену антитела характерной рогаткообразной формы — иммуноглобулины класса Е.

При повторном столкновении с аллергеном эти антитела вызовут иммунный ответ. Антитело активирует еще один компонент иммунной системы — мастоцит (другое название — тучная клетка), который выстрелит градом химических веществ. Некоторые из них попадут на нервные окончания, вызывая зуд, кашель, а иногда выделение слизи. Иногда это сопровождается сокращением мышц дыхательных путей, что приводит к затруднению дыхания.

Этот механизм, представление о котором сформировалось благодаря лабораторным исследованиям последнего столетия, дал ответ на вопрос, как аллергены воздействуют на организм. Однако почему это происходит, остается непонятным. Что странно, ведь для большей части иммунной системы ответ известен. Наши предки постоянно подвергались воздействию патогенов, и естественный отбор поощрял мутации, которые помогали организму обороняться от такого воздействия. Со временем эти мутации накопились, и образовалась сложная защитная система в ее современном виде.

Намного труднее было понять, как естественный отбор мог привести к возникновению аллергии. Сильная реакция иммунной системы на, казалось бы, безобидные вещи, вряд ли помогла бы выжить нашим предкам. Аллергия на удивление избирательный недуг: наблюдаются только у некоторых людей и только на некоторые вещества. Иногда аллергия появляется в относительно взрослом возрасте, а иногда с возрастом исчезает. Десятки лет никто даже не мог понять, для чего организму нужны иммуноглобулины класса Е. Они не боролись с болезнетворными вирусами или бактериями — как будто развились только для того, чтобы портить нам жизнь.

Первые догадки появились в 1964 году. Паразитолог Бриджет Огилви исследовала, как иммунная система противостоит паразитическим червям, и заметила, что зараженные гельминтами крысы производят большое количество веществ, которые впоследствии будут названы иммуноглобулинами класса Е. Последующие исследования показали, что антитела сигнализируют иммунной системе, что пора начинать атаковать паразитов.

Паразитические черви представляют серьезную угрозу не только для животных, но и для людей. Анкилостомы могут вызывать кровотечения в кишечнике, печеночные сосальщики могут повредить ткани печени и стать причиной развития рака, солитеры могут приводить к образованию кисты в головном мозге. Носители паразитических червей составляют более 20% населения Земли, причем большинство из них — жители стран третьего мира. До формирования современных систем общественного здравоохранения и безопасности пищевых продуктов наши предки были обречены на постоянную борьбу с гельминтами, а также клещами и другими видами животных-паразитов.

В 1980-е несколько ученых активно продвигали идею о связи между паразитическими червями и аллергиями. Возможно, наши предки развили способность распознавать белки на поверхности червей и вырабатывать в ответ антитела класса Е. Антитела подавали сигнал иммунным клеткам в кожных покровах и кишечнике как можно скорее нейтрализовать любого паразита, который пытается проникнуть внутрь. «У организма есть около часа, чтобы среагировать эффективно и уменьшить вероятность выживания этих паразитов», — рассказывает Дэвид Данн, паразитолог из Кембриджского университета.

Согласно паразитической теории возникновения аллергии, белки гельминтов сходны по форме с другими молекулами, с которыми мы регулярно сталкиваемся. При встрече с этими молекулами организм создает бессмысленную защиту. «Аллергия — всего лишь неудачный побочный эффект защиты от паразитических червей», — утверждает Данн.

Когда Меджитов учился на иммунолога, ему тоже рассказывали о паразитической теории. Однако десять лет назад у него возникли сомнения насчет ее верности. «Становилось понятно, что эта теория никуда не годится», — вспоминает он. Поэтому ученый начал думать о разработке своей собственной.

Размышления составляют большую часть научной деятельности Меджитова. Это следствие его обучения в Советском Союзе в 1980-х и 1990-х годах, когда в распоряжении университетов было мало оборудования, и никто не был заинтересован во взращивании толковых ученых. Степень бакалавра Меджитов получил в Ташкентском государственном университете. Каждую осень студентов отправляли на хлопковые поля помогать собирать урожай. Они работали ежедневно с рассвета до заката. «Это было ужасно, — вспоминает Меджитов. — Если студент отказывался в этом участвовать, его выгоняли из университета». Он вспоминает, как проносил на поля учебники по биохимии и неоднократно получал за это выговор от кафедры.

Обучение в аспирантуре прошло немногим лучше. Меджитов поступил в Московский государственный университет сразу после краха советского режима. Университет находился в плачевном состоянии, и Меджитову не хватало необходимого для проведения экспериментов оборудования. «Я, считай, только и делал, что читал и размышлял», — признается ученый.

В основном он размышлял о том, как наш организм воспринимает внешний мир. При помощи глаз мы распознаем создаваемые фотонами изображения, а при помощи ушей — последовательности колебаний воздуха. Для Меджитова иммунитет — еще одна система распознавания, только не света и не звука, а характерных черт определенных молекул.

В процессе поиска материалов на эту тему Меджитов натолкнулся в одном библиографическом списке на эссе 1989 года, написанное иммунологом Йельского университета Чарльзом Джейнвеем под названием «Приближение к асимптоте? Эволюция и революция в иммунологии». Меджитов был заинтригован и приобрел печатную версию этого труда, потратив на нее стипендию за несколько месяцев. Как оказалось, все было не зря: этот труд открыл для него теорию Джейнвея и полностью изменил его жизнь.

Джейнвей утверждал, что у антител есть большой недостаток: для разработки эффективного антитела против неизвестного раздражителя иммунной системе требуется несколько дней. Он предположил, что у иммунной системы есть еще одна «линия обороны», которая может обеспечить более быструю защиту. Возможно, для быстрого обнаружения бактерий и вирусов иммунная система использует особую систему распознавания, которая позволяет ей реагировать незамедлительно.

Мысли Меджитова двигались в том же направлении, и он сразу же написал письмо своему единомышленнику. Завязалась переписка, и вскоре (в 1994 году) Меджитов прибыл в Нью-Хейвен, штат Коннектикут, чтобы присоединиться к лабораторным исследованиям Джейнвея. (Джейнвей умер в 2003 году).

«Оказалось, что он едва говорит по-английски и практически не имеет опыта проведения лабораторных экспериментов», — рассказывает Дерек Сант-Анджело, работавший в то время в лаборатории. Сейчас он работает в Медицинской школе Роберта Вуда Джонсона в Нью-Джерси. Сант-Анджело вспоминает, как однажды вечером увидел Меджитова в лаборатории. В одной руке тот держал механическую пипетку, в другой — пробирку с бактериями. Ему нужно было взять несколько капель раствора с бактериями из пробирки и поместить в чашку Петри. «Он медленно переводил взгляд с пипетки на чашку, с чашки на пробирку, — вспоминает Сант-Анджело. — Теоретически он понимал, что для этого была нужна пипетка, но как ей пользоваться, понятия не имел».

Меджитов по-прежнему удивляется, что Джейнвей вообще согласился с ним работать. «Думаю, он взял меня к себе в лабораторию только потому, что больше никто его теорией заниматься не хотел», — вспоминает он.

При поддержке Сант-Анджело и других работников лаборатории Меджитов учился очень быстро. Вскоре они с Джейнвеем обнаружили на поверхности одной разновидности иммунных клеток новый вид рецепторов. Столкнувшись с раздражителем, эти рецепторы связываются с его структурами и поднимают тревогу, которая позволяет другим иммунным клеткам обнаружить область поражения и устранить его причину. Это быстрый и точный способ найти и уничтожить вредоносные бактерии.

Открытие рецепторов, получивших название толл-подобных, выявило еще один уровень иммунной защиты, а принципы, открытые Меджитовым и Джейнвеем, были признаны фундаментальными. Кроме того, новое открытие помогло разгадать одну медицинскую загадку.

Иногда инфекции приводят к системному воспалительному процессу, известному как сепсис. Считается, что в США сепсис поражает около миллиона человек в год, почти половина из них умирает. Долгие годы ученые считали, что нарушение функционирования иммунной системы вызвано бактериальным токсином. На самом же деле сепсис — это самая обычная реакция иммунной системы на бактерии и другие раздражители, просто слишком сильная. Вместо того, чтобы действовать локально, иммунная система случайно вызывает воспаление по всему телу. «При септическом шоке защитные механизмы реагируют гораздо острее, чем необходимо. Это и приводит к смерти», — утверждает Меджитов.

Меджитова интересуют фундаментальные принципы работы иммунной системы, а не методы лечения. Тем не менее он уверен, что лечение не получится найти, пока ученые не смогут дать правильные ответы на главные вопросы. Только теперь, когда имеется четкое представление о механизме, лежащем в основе сепсиса, можно разработать методы лечения, которые нацелены на истинную причину этого состояния — чрезмерную реакцию толл-подобных рецепторов. Исследования продолжаются, и результаты обнадеживают. «Тридцать лет назад считалось так: что бы ни вызвало сепсис, это что-то плохое. Теперь же мы знаем, что это неправда», — говорит Меджитов.

Открытие толл-подобных рецепторов не положило конец размышлениям. Если у иммунных клеток есть специальные рецепторы для распознавания бактерий и других патогенов, значит, могут существовать и пока неизвестные рецепторы, способные связываться еще с какими-нибудь вредными веществами. Меджитов вспомнил о гипотезе, согласно которой аллергия возникает при выработке иммуноглобулинов класса Е в ответ на присутствие белков паразитических червей. Но что-то все-таки не сходилось.

При обнаружении гельминтов иммунная система действительно производит иммуноглобулины класса Е. Однако согласно некоторым исследованиям, в борьбе с этими паразитами они играют не самую важную роль. Ученые вывели мышей, организм которых способен выстроить оборону против паразитических червей, не вырабатывая эти иммуноглобулины. Меджитов сомневался и в том, что аллергены по структуре похожи на белки гельминтов: никель, пенициллин и многие другие аллергены аналогов в организме паразитов не имеют.

Структура аллергенов представлялась все менее важной. На первый план выходило воздействие, которое они оказывают на организм.

Уже замечено, что аллергены способны наносить механические повреждения: разрушать клетки, раздражать клеточные мембраны, расщеплять белки. Может быть, поэтому от них понадобилась защита? «Если взять главные симптомы аллергических реакций, — рассуждает Меджитов, — насморк, слезотечение, чихание, кашель, зуд, рвоту и диарею, обнаружится кое-что общее: все они нужны для выведения из организма инородных веществ». Связанные с аллергией неудобства тут же предстали в новом свете. Дело не в том, что иммунная система начала работать неправильно, — таким образом она пытается избавиться от аллергенов.

В ходе работы над новой теорией Меджитов обнаружил, что эта мысль уже высказывалась в научных статьях, но серьезного развития не получила. В частности, в 1991 году об аллергии как о приспособлении для борьбы с токсинами писала эволюционный биолог Марджи Профет. Иммунологи предположение отвергли: отчасти потому, что Профет не была специалистом в этой области. Меджитову ее исследование напротив очень помогло. «Словно гора с плеч», — признается он.

В 2012 году в соавторстве со студентами Ноа Палмом и Рейчел Розенштейн Меджитов опубликовал свою теорию в журнале Nature. Затем он приступил к ее экспериментальной проверке. Сначала была подтверждена связь между аллергическими реакциями и повреждениями на клеточном уровне. Мышам вводили фермент фосфолипазу А2 (этот аллерген входит в состав пчелиного яда и разрывает клеточные мембраны.) Как и ожидалось, на введение фермента иммунная система животных не реагировала. Антитела класса E начали вырабатываться только после того, как фосфолипаза начала разрушать клетки.

Согласно теории Меджитова, эти антитела должны были не только вызывать у мышей неприятные симптомы, но и служить для их защиты. Чтобы это проверить, фосфолипазу А2 ввели еще раз, увеличив дозировку. Если до этого животные с ферментом не контактировали, повышенная доза фосфолипазы резко снижала температуру тела, в некоторых случаях приводя к смерти. А мыши, которым инъекцию уже делали, выработали аллергическую реакцию, которая по непонятным пока причинам смягчила воздействие фермента.

В это же время на другом конце страны проводился эксперимент, по итогам которого теория Меджитова получит еще более весомое подтверждение. Глава Кафедры патологий на Медицинском факультете Стэнфордского университета Стивен Галли многие годы занимался изучением мастоцитов: загадочных клеток иммунной системы, ответственных за случаи смерти в результате аллергической реакции. У Галли возникло предположение, что на самом деле мастоциты пытаются телу помочь. В 2006 году вместе с коллегами он обнаружил, что эти клетки уничтожают токсин, входящий в состав яда гадюки. Это открытие сподвигло ученого проверить наличие у аллергии защитной функции.

Ученые вызывали у мышей аллергическую реакцию, вводя им дозу пчелиного яда, эквивалентную одному-двум укусам пчелы. После этого тем же животным вводилась потенциально смертельная доза. Оказалось, что аллергическая реакция увеличивает шансы особи на выживание. К тому же при введении антител класса Е мышам, которые раньше с ядом не контактировали, у них появлялась защита и от потенциально смертельной дозы.

Работы Меджитова и Галли вышли в одном и том же выпуске журнала Immunity. «Приятно было узнать, что кто-то получил те же результаты, используя совершенно иную модель. Это обнадеживает», — вспоминает Меджитов.

И все же эти эксперименты еще многого не объясняют. Как именно повреждения, вызванные пчелиным ядом, запустили выработку иммуноглобулинов? Каким образом антитела класса E смогли защитить мышей от воздействия фосфолипазы? Поисками ответов на эти вопросы сейчас и занимается команда Меджитова. Я приезжал к нему в прошлом месяце, и меня посвятили в суть ряда экспериментов. Чтобы попасть в лабораторию, где большую часть времени проводит коллега Меджитова, научная сотрудница Хайме Каллен, пришлось протискиваться через неповоротливый новый морозильник, стоящий поперек коридора. Каллен положила под микроскоп флакон с розовым сиропом. В поле объектива я увидел целую флотилию похожих на дыни штуковин.

«Вот от этих клеток все проблемы», — объясняет Меджитов. Под микроскопом были мастоциты — ключевые участники аллергических реакций. В настоящее время Каллен изучает механизм, с помощью которого с ними связываются антитела класса E и повышают (порой чрезмерно) их чувствительность к аллергенам.

Если теория Меджитова верна, эксперименты покажут, что система обнаружения аллергенов работает так же, как домашняя сигнализация. «Чтобы понять, что в доме грабитель, не обязательно опознавать его по лицу, достаточно заметить разбитое окно», — поясняет ученый. Повреждения, вызванные аллергенами, возбуждают иммунную систему, а та, в свою очередь, отлавливает все молекулы неподалеку от места поражения и вырабатывает к ним антитела. Так она устанавливает личность злоумышленника: в следующий раз его задержат непосредственно при попытке взлома.

По мнению Меджитова, в такой системе сигнализации есть эволюционный смысл: токсины животного и растительного происхождения окружают человека с давних пор. Аллергические реакции могли служить для выведения этих веществ из организма. А дискомфорт, который наши предки ощущали при контакте с аллергенами, вынуждал их искать более безопасные места обитания.

Как и многие другие адаптивные механизмы, аллергия работает неидеально. Она понижает шансы умереть от отравления токсинами, но полностью этот риск не устраняет. Временами иммунная система реагирует слишком сильно, что может быть опасно для жизни. Именно с этим столкнулись Рише и Протье, когда повторная доза яда морских актиний убила подопытных собак. Кроме того, при срабатывании аллергической сигнализации под горячую руку может попасть и самая безобидная молекула, которая просто оказалась не в то время не в том месте. Но, по всей видимости, преимущества аллергии всегда превышали ее недостатки.

Ученый добавляет, что в современном мире это соотношение несколько изменилось. С тех пор как люди научились синтезировать новые химические соединения, мы окружены гораздо большим количеством веществ, которые теоретически могут повредить клетки организма и запустить аллергическую реакцию. Наши предки могли избежать контакта с аллергенами на другом конце леса, а вот мы так легко от них отделаться не можем. «В данном конкретном случае нам приходится сосуществовать с тем фактором, который хотелось бы устранить», — поясняет Меджитов.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *